小细胞肺癌治疗的最新进展

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小细胞肺癌是一种恶性肿瘤，常常发展迅速且难以治愈。近年来，针对小细胞肺癌的治疗出现了一系列新的进展。以免疫治疗为代表的靶向治疗手段，被广泛研究和应用于小细胞肺癌的治疗中。此外，癌症免疫疗法和靶向药物在治疗小细胞肺癌方面也取得了突破性进展。另外，部分疗法还在临床试验阶段，例如肿瘤免疫疗法和靶向药物导致的临床试验也正在进行中。这些创新的治疗手段为小细胞肺癌病患带来了新的希望，同时也为医学界对于小细胞肺癌的治疗开辟了新的方向。

小细胞肺癌(SCLC)的发病率

在, 全球约有60,000个新发小细胞肺癌（SCLC）患者，占所有肺癌中的13-15%。SCLC属于神经内分泌肿瘤，包括小细胞癌和复合小细胞癌（如SCLC与非小细胞成分共存，约占10-25%的SCLC病例）。

小细胞肺癌(SCLC)的临床特征

SCLC是一个快速生长的肿瘤，表现为较高的分裂指数和早期出现转移，需要及时治疗。

SCLC患者的病史较短、呼吸困难和持续咳嗽。

SCLC患者常表现为慢性阻塞性肺病，合并缺血性心脏病和高血压。

SCLC几乎都发生在抽烟的患者（但发生在中国的SCLC有不少是不抽烟的女性）。

对最开始的化疗比较敏感，但大多数患者都会复发，5年生存率较低。

SCLC 的组织学

SCLC与NSCLC之间的差别是什么？

SCLC患者的平均年龄比NSCLC相对年轻(65 vs70岁），其中从不抽烟的患者也相对较少，转移发生得较早，诊断时约72%的患者已发生转移，有转移的广泛期（ES-SCLC）患者的5年生存率只有3%。就所有患者而言，不论分期如何，SCLC的 5年生存率只有 NSCLC的50%左右。

与 NSCLC相比，SCLC对初始的化疗较为敏感，但供选择的二线药物很有限。不像 NSCLC，尽管发生基因改变的频率较高，却没有疗效确切的靶向药可用。

疾病分期

自1950年代, VALG(美国退伍军人管理局肺癌研究组）把SCLC分为二期，到最近才有了 SCLC的TNM分期。根据 VALG分期系统，局限期（LS）占 1/3，定义为肿瘤局限在一个安全的外照射野之内，包括转移灶。

VALG系统与TNM分期的比较

SCLC 治疗是根据分期（局限期或广泛期）来决定的

肿瘤非常局限的SCLC (N0)可以做肺叶切除术，有治愈希望，之后辅以化疗。进展局限期（T1–2, N0)患者应该接受化放疗（4-6周期）。ES-SCLC 的治疗是铂为基础的化疗（4-6周期）。无论ES-SCLC 或 LS-SCLC ，最初治疗有效者都应考虑给予预防性脑照射（PCI）。

SCLC的胸部放疗

LS-SCLC的标准是治疗同步化放疗，其中的部分早期患者可能适合立体定向消融放疗。NCCN指南建议考虑对部分ES-SCLC进行胸部放疗，特别是胸部有较小残留病灶、胸部之外转移灶对一线化疗反应较好的患者。

SCLC的预防性脑照射(PCI)

NCCN 和SMO 指南对一线治疗有效、PS评分较好者应考虑给予PCI，以降低LS-SCLC 和ES-SCLC患者的死亡，有可能延长总生存期并减小中枢神经系统（CNS）的转移。

但是，PCI与生活质量下降和患者的认知障碍有关。对于ES-SCLC患者而言，根据个人具体情况，密切观察和 PCI 都是备选项，各自的风险和获益要认真权衡并与患者进行讨论。

SCLC一线标准全身治疗

依托泊苷和卡铂或顺铂一直是近 20-30年来LS-SCLC（联合同步放疗）和ES-SCLC一线标准治疗，患者接受 4-6个周期化疗。meta分析结果显示，顺铂或卡铂治疗 ES-SCLC的 PFS和OS相当。卡铂的肾、神经和胃肠道毒性比顺铂低，但血液毒性相对较重。

SCLC自从有了化疗后就基本上没有太大变化

在1980年代，ES-SCLC含铂化疗的 2年生存率（OS）达到了3.4%，在近30年内，拓扑替康于1990年代被引入SCLC的治疗，PCI出现于2000年代，但 OS率仅增加了2.2% (达到5.6%)。从1986到,任何期别的 5年OS率又增加了2.7%，从8.3%提高到了11.0%。从此可以看出，急需更有效的治疗问世。SCLC虽然发生了多种基因改变，但许多靶向治疗都宣告失败。

SCLC 药物研发中的潜在分子靶点

虽然发现了潜在的分子靶点，SCLC的药物研发还是充满了挑战。自1970年代，有 40多项 III期试验，跨越一线、维持和二线治疗，共评估了超过60种药物，这些研究都以失败告终。治疗都进展被阴性数据、药物毒性或入组困难而停止。未满足的需求依然很高。SCLC 有较高的肿瘤突变负荷（TMB），可能与烟草的致癌有关。TMB 和 PD-L1表达与 NSCLC、膀胱癌和恶性黑色素瘤的部分免疫治疗的疗效相关，因此，这些也有可能成为预测SCLC免疫治疗疗效的生物标记物。

SCLC是一种免疫原性强、适合免疫治疗的肿瘤吗？

证据表明 SCLC存在抗肿瘤的免疫反应，虽然被抑制住了。SCLC 对化疗反应较好，所引起的肿瘤相关抗原的释放会加强抗肿瘤反应，PD-L1阻断会促进淋巴结内的 T细胞激活与活化，让被抑制的 T细胞重新“复活”，与单纯化疗相比，免疫治疗会引起更大规模和更持久的反应。免疫治疗联合化疗有可能会有较高的反应率，并转化为更长的生存期。

SCLC 治疗最新进展

目前国际上有 3个ES-SCLC、包含免疫治疗的 III期临床试验正在开展：

IMpower133 评价一线免疫治疗 化疗，这项研究达到了两个主要终点：OS和PFS。

CheckMate 331评价了二线(LS和ES-SCLC)免疫治疗，此试验未能达到OS的主要终点。

CheckMate 451评价一线后维持，比较免疫单药或联合，未能达到OS主要终点。

其他更多正在进行的研究，以改善SCLC患者的疗效。

目前国内开展了多项SCLC的PD-1/PD-L1抗体一线联合化疗、二线联合抗血管生成治疗等研究，带来了新的希望

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